Ikke helt tema, men spesielt inntresserte vil finne ut litt her:
Statens næringsmiddeltilsyn
Postboks 8187 dep
0034 Oslo
16.01.2004
VURDERING AV HELSERISIKO AV CLA- PRODUKTER
Flere forhold, blant annet en risikovurdering utført av Nasjonalt Folkehelseinstitutt ved Jan
Alexander og Margaretha Haugen på oppdrag fra SNT (Haugen et al. 2003), indikerer at det
kan være en helserisiko forbundet med bruk av CLA som kosttilskudd. SNT har derfor behov
for en kritisk gjennomgang av risikovurderingen levert av Folkehelseinstituttet.
Til å utføre denne vurderingen har SNT oppnevnt følgende personer i en ad hoc
vitenskapskomité som er bredt sammensatt med hensyn på kompetanse innen relevante
fagområder:
Janneche Utne Skåre (leder), avd.dir., professor, dr.philos, Veterinærinstituttet
Jan Alexander, avd.dir. professor, dr.med., Nasjonalt Folkehelseinstitutt
Margaretha Haugen, seniorforsker, dr.philos, Nasjonalt Folkehelseinstitutt
Stein Vaaler, Strategidirektør, dr.med., Rikshospitalet
Rolf Berge, professor, dr.philos, Universitetet i Bergen
Serina Tonstad, overlege, dr.med., Ullevål Universitetssykehus
Steinar Tretli, professor, dr. philos, Kreftregisteret
Spørsmålene som gruppen er blitt bedt om å besvare:
1. Kan gruppen slutte seg til risikovurderingen utført av Nasjonalt Folkehelseinstitutt?
2. Bør noe legges til, endres eller fjernes fra vurderingen for at gruppen kan slutte seg til
den?
3. Gir dokumentasjonen som er oversendt fra Natural ASA grunnlag for endrede
konklusjoner?
Gruppen har hatt tre arbeidsmøter og har forøvrig kommunisert via e-mail. Ikke alle har hatt
anledning til å delta på alle møtene. Seks av medlemmene stiller seg fullt og helt bak dette
dokumentet. Rolf Berge hadde ikke anledning til å delta på det avsluttende møtet og heller
ikke mulighet til å gå igjennom dokumentet som det foreligger. Han ønsket ikke å slutte seg
til risikovurderingen. Etter hans ønske er hans innspill til ad hoc komitéen vedlagt (appendiks
2).
-Innledning
Konjugerte linolsyrer, CLA, består av et karbonskjellett med 18 atomer og 2 dobbeltbindinger
(C18:2). Dobbeltbindingene som er konjugerte i CLA kan sitte i forskjellige posisjoner, enten
i 8 og 10 posisjon, eller 9,11, 10,12 eller 11,13 posisjon. Det første tallet angir karbonatomet
regnet fra karboksylsyren. I tillegg til ulik plassering av dobbeltbindinger kan fettsyren ha
forskjellige geometriske former på grunn av cis trans isomeri. Teoretisk mulige antall
geometriske former for CLA er seksten. CLA dannes naturlig i drøvtyggervommen. Naturlig
CLA kilde i kostholdet er melk og melkeprodukter. Kjøtt fra drøvtyggere er en annen viktig
kilde. Naturlig forekommende CLA består hovedsakelig av cis9trans11 isomeren. De femten
andre isomerene utgjør 15-22% av total CLA. Isomeren trans10cis12 forekommer kun i små
mengder. Syntetiske CLA preparater kan innholde ulik sammensetning av isomerer. I
Tonalin®, som er det ledende produktet på det norske markedet utgjør cis9trans11 39% og
trans10cis12 isomeren ca 41%. I tillegg utgjør syv andre isomerer ca 5% av total CLA. Andre
kommersielle preparater kan ha noe annerledes isomersammensetning. CLA produkter
markedsføres i dag som kosttilskudd med muskeloppbyggende og fettvevsreduserende effekt
ved slanking og fysisk aktivitet. Ut fra opplysninger fra Bransjerådet for Naturmidler om
forbrukerverdien av CLA-produkter på det norske marked, kan det antas at ca 10% av
befolkningen i Norge kjøpte et CLA-produkt i tidsperioden juli 2001 til og med juni 2002.
Generelle kommentarer
Risikovurderingen fra Nasjonalt Folkehelseinstituttet (Haugen et al. 2003) er av
gjennomgående meget god kvalitet. Den gir en fylestgjørende beskrivelse av CLA; kjemisk
struktur, biosyntese, naturlige kilder i kostholdet, fremstilling av syntetiske CLA-preparater,
sammensetning av ulike kommersielle produkter, anbefalt dosering og bruk samt bruk i
Norge. De har også foretatt en grundig litteraturgjennomgang og valgt ut relevante publiserte
dyreeksperimentelle og human studier som grunnlag for sin vurdering. Deres fokus har vært
på mulige helseskader eller fravær av disse ved CLA supplementering. De har grundig
diskutert problemene rundt dosestørrelse og isomersammensetning i de ulike studiene. I sin
konklusjon påpeker de at det er isomeren trans10cis12 som ser ut til å være den aktive
isomeren i forhold til å redusere fettvev og å forårsake steatose i dyremodeller. Det er
dessuten denne isomeren som ser ut til å ha den mest uheldige effekten på metabolske
parametre i menneske. De konkluderer med at dokumentasjonen tyder foreløpig på at CLA
supplementering kan ha uheldige virkninger i menn med metabolsk syndrom, gravide og
ammende kvinner. Ad hoc vitenskapskomitéen slutter seg til konklusjonene i
risikovurderingen. Vi har i vår vurdering lagt til grunn den foreliggende risikovurdering,
dokumentasjon oversendt fra Natural ASA og relevant ny litteratur publisert etter at
Folkehelseinstituttet leverte sin vurdering 20.06.03.Vi har i det følgende utdypet bakgrunnen
for hovedkonklusjonene ut i fra statistiske og kliniske vurderinger.
-Spesifikke kommentarer
Dyreeksperimentelle studier
I risikovurderingen utført av Folkehelseinstituttet er det foretatt en grundig gjennomgang av
publiserte dyreeksperimentelle studier med CLA. I det følgende er det bare lagt vekt på
uheldige helseeffekter. I dyrestudier er det generelt funnet at CLA forårsaker steatose og øker
fettsyreoksydasjon og lipogenese.
Ad hoc komitéen har gjennomgått relevant litteratur publisert etter at Folkehelseinstituttet
leverte sin vurdering 20.06.03. Følgende to studier nevnes spesielt:
Hagan & Menzel 2003: Rotter ble fôret med ClainolTMG80 som består av en blanding
cis9trans11 og trans10cis12 i forholdet 1:1. Rottene fikk henholdsvis 1, 5 og 15% i kosten
med solsikkeolje som høyfett og lavfett kontroll. Den høyeste dosen ga leverforstørrelse som
var reversibel og hyperinsulinemi, begge effekter i hunnrotter. Det var ingen effekt på
glukosenivå i blod. Studien bekrefter de effekter som tidligere er vist. Slike effekter er også
påvist i humane studier. Pga. artsforskjell mellom rotter og mennesker i lipid- og karbohydratstoffskiftet, er det imidlertid vanskelig å bruke denne studien til a fastsette et tolerabelt
inntaksnivå i mennesker. Det vil være naturlig å bruke data fra humanstudier til å kunne
bestemme dette.
Rajakangas et al. 2003:Tre grupper med 10 Min mus i hver gruppe ble studert. Min mus er en
modell for familiær polypose i tarmen. Gruppe 1 fikk 1g cis9trans11 CLA per 100 g fôr,
gruppe 2 fikk 1 g trans10cis12 CLA og gruppe 3 kontrolldietten i 8 uker. CLA ble påvist å
øke veksten og biomarkører indikerte økt oksidativt stress som følge av CLA
supplementering.
Ad hoc komitéens vurdering er at resultater fremkommet i disse studiene ikke gir grunn til å
endre på oppsummeringen av de dyreeksperimentelle studiene i Folkehelseinstituttets
vurdering. De dyreeksperimentelle studiene gir støtte for de funn som observeres i de kliniske
studiene, men Ad hoc komitéen finner, pga av store artsforskjeller mellom rotter og
mennesker når det gjelder fett- og karbohydratstoffskifte, at dyrestudiene ikke er egnet til å
gjøre en kvantitativ risikovurdering for mennesker.
Folkehelseinstituttet har i begrenset omfang diskutert bakenforliggende mekanismer for
effekter av CLA i dyremodellene. Ad hoc gruppen mener at inkludering av noen
mekanismebetraktninger vil kunne bidra til vurdering av helserisiko av CLA-produkter.
PPAR reseptorer synes å ha stor betydning for utvikling av hjerte- og karsykdommer og
metabolsk syndrom. Det er senere fremkommet litteratur som viser at CLA kan virke
modulerende på PPAR. reseptor (Granlund et al. 2003). Betydningen av dette er foreløpig
ikke kjent. Se også Berges kommentarer Appendiks 1.
Eksperimentelle kliniske studier
Humanstudier med CLA er først og fremst designet for å få dokumentert CLAs mulige
positive helseeffekter. I Risikovurderingen utført av Folkehelseinstituttet (Haugen et al. 2003)
er det foretatt en grundig gjennomgang av de humanstudiene med CLA som er publisert i
PubMed frem til mai 2003. Folkehelseinstituttets fokus har vært på helseskadelige effekter
eller fravær av disse ved CLA supplementering. Det generelle inntrykk av de kliniske
studiene er at de til dels har for kort observasjonstid og har for få inkluderte til å påvise
negative bivirkninger av klinisk relevans hos mennesker. Ad hoc komiteen har gjennomgått
relevant litteratur publisert etter at Folkehelseinstituttet leverte sin vurdering. Følgende nye
studier ble spesielt vurdert med fokus på mulige helseskadelige effekter eller fravær av disse
ved CLA supplementering:
Kamphuis et al. 2003: Dette er en dobbelt blindet, placebo kontrollert studie hvor alle (26
menn og 28 kvinner) startet med 1000 kcal i 3 uker og hvor de fikk initiert et vekttap på
mellom 4-5 kg. Etter dette fikk en gruppe (14 personer) 1,8 g CLA, en gruppe 3,6 g CLA (13
personer) og to placebogrupper (13 personer +14 personer) fikk tilsvarende 1,8 g resp. 3,6 g
oljesyre i 13 uker. CLA preparatet var Tonalin 75% TG Natural.
Under diettperioden fikk man en signifikant reduksjon av vekt, %kroppsfett, fettmasse, fettfri
masse, .resting metabolic rate., .respiratory quotient., plasma glukose, insulin og TG, mens
FFA, glycerol og ß-hydroksybutyrat økte. Multippel regresjons analyse viste at CLA ikke
hadde noen effekt på vektøkningen etter 13 uker, men % vektøkning av fettfri masse var
større i CLA gruppene 6,2 og 4,5% mot 2,8 og 3,4% i kontrollgruppen. Det var ikke noen
dose-respons, dvs man hadde best resultat i gruppen som fikk minst CLA. .Resting metabolic
rate. var økt i CLA gruppene. Man fant ikke noen forandringer på blodparametrene (glukose,
insulin, TG, FFA, glycerol og ß-hydroksybutyrat) etter 13 uker med CLA supplementering
sammenliknet med før studiestart. Studien er for liten til å utelukke slike effekter.
Ad hoc komitéen konkluderer med at denne studien ikke gir grunnlag for trygghetsvurdering.
Albers et al. 2003: Hensikten med studien var å studere immunologiske variabler hos 71
friske menn (31-69 år) som fikk CLA 40 dager før de ble vaksinert mot hepatitt B og under en
periode på 82 dager. Deltakerne ble vaksinert 3 ganger; dag 40, 55 og 68. DTH ble undersøkt
dag 82. Undersøkelsen var en dobbelt-blindet placebo kontrollert studie hvor deltakerne ble
randomisert i 3 grupper; en gruppe fikk 1,7 g cis9trans11/trans10cis12 som FFA i forholdet
50/50; neste gruppe fikk 1,6g cis9trans11/trans10cis12 som TG i forholdet 80/20. Kontrollgruppen fikk tilsvarende mengde solsikkeolje. CLA preparatet var produsert av Loders
Croklaan som også støttet studien.
Resultatet viste at gruppen som fikk CLA blandingen 50/50 hadde signifikant høyere frekvens
av respondenter til hepatitt B vaksineringen sammenliknet med de to andre gruppene. Man
fant ingen forskjeller i DTH respons, NK celler, lymfocytt proliferering, produksjon av TNFa, IL1-ß, IL6, IFN-., IL2 eller PGE2. Ingen andre variabler ble målt.
Ad hoc komitéen konkluderer med at denne studien ikke gir grunnlag for trygghetsvurdering.
Belury et al. 2003: Studien viste at i en gruppe (12 personer) med type 2 diabetes som fikk 8,0
g 76% ren CLA som FFA per dag i 8 uker (cis9trans11 37% og trans10cis12 39%) og en
kontrollgruppe (9 personer) som fikk tilsvarende mengde tistelolje korrelerte CLA negativt
med vekten og med serum leptin. Best korrelasjon (negativ) fant man mellom trans10cis12
CLA i plasma og vekttap og forandring i leptin. Forfatteren konkluderer med at det er
trans10cis12 som er den aktive formen når det gjelder vekttap og type 2 diabetes. Videre
etterlyses studier som viser mekanismer som kan forklare effekter på insulin og
insulinsensitivitet og lipidmetabolismen.
Ad hoc komitéen konkluderer med at denne studien er for begrenset og har et design som ikke
er egnet til å kunne avsløre trygghetsmomenter.
Ad hoc komitéen har også fått oversendt dokumentasjon fra Natural ASA for fem kliniske
studier på CLA, CLA001, CLA002, CLA005, CLA006, CLA009. Disse er alle utført på
oppdrag fra Natural ASA. Resultater fra studiene CLA001 og CLA002 er publisert (Berven et
al. 2000, Blankson et al. 2000), CLA006 foreligger i manuskriptform (Gaullier et al. 2003) og
disse er vurdert av Folkehelseinstituttet. De andre studiene er pt kun fremlagt som rapporter.
CLA006 og CLA009: Dette er en rapport som beskriver en 12 måneders åpen studie som
etterfølger en blindet hovedstudie på 12 måneder. I denne åpne studien fikk alle deltakere
tilbud om 3,4 g CLA-TG. 150 av de opprinnelige 180 deltakerne fortsatte i denne studien.
Etter 24 måneder totalt hadde man signifikant økning i ASAT, leukocytter, trombocytter,
insulin og Lp(a) innen gruppene, mens HDL-kolesterol og leptin ble redusert innen gruppene.
Man fant ingen signifikante forskjeller mellom gruppene.
Sammenholdt med den første 12 måneders studien tyder resultatene på at leukocytter har en
tendens til økning og at trombocytter viser en signifikant økning ved CLA-supplementering.
Dette kan imidlertid være et utslag av multiplesignifikansanalyser. Økningen i ASAT var
klinisk marginal.
CLA006/SCR200013: Denne rapporten omhandler dannelse av oksidasjonsproduktet
isoprostane 8-iso-PGF2a og serums oksidasjonstilbøyelighet målt med diendannelse. Mens
man ikke fant noen effekt på total serum tilbøyelighet for kobberindusert oksidasjon, fant man
en signifikant økning av isoprostane 8-iso-PGF2a konsentrasjonen i blod ved CLA
supplementering. Økningen i isoprostane 8-iso-PGF2a korrelerte negativt med økning av IGF1 og positivt med insulin C- peptid.
Betydningen av økning av isoprostane 8-iso-PGF2a diskuteres og man konkluderer med at den
ikke har klinisk relevans. Resultatet bekrefter imidlertid funn i studiene til Basu et al. (Basu,
Riserus et al. 2000, Basu, Smedman & Vessby 2000) som er omtalt i Folkehelseinstituttets
rapport.
CLA005: Dette er en dobbelt blindet, placebo kontrollert studie hvor alle (101 personer)
startet med lav kalori diett (LCD) i 8 uker. Etter en vektreduksjon på minst 8% ble 50
personer randomisert til gruppen som fikk 3,4 g CLA-FFA(Tonalin) per dag i 52 uker og 51
personer til gruppen som fikk placebo, 4,5 g olivenolje per dag.
Ingen av de målte variablene (hemoglobin, erytrocytter, leucocytter, trombocytter, glukose,
kreatinin, ASAT, ALAT, .-GT) indikerte uheldige effekter av CLA supplementeringen.
For å kunne svare på spørsmålet om dokumentasjonen fra Natural ASA gir et grunnlag for å
endre konklusjonene gitt i Folkehelseinstituttets risikovurdering, har ad hoc komiteen vurdert
kvaliteten til dokumentasjonen fremlagt fra Natural ASA ved å bedømme i hvilken grad de
enkelte studier har muligheter til å belyse formålet som er satt opp, og om de konklusjoner
som er trukket ut fra studienes resultater er vitenskapelig holdbare.
I studiene er det benyttet 3 typer variable:
1. Måling av effekt (vekt, BMI, etc.). Disse variablene måles i kontinuerlige skalaer.
2. Måling av laboratorieverdier (kolesterol, HDL kolesterol, etc). Disse variablene måles i
kontinuerlige skalaer.
3. Måling av bivirkningshendelser (Adverse events). Dette er for den enkelte person en ja/nei
variabel og for en gruppe forsøkspersoner vil den angis som et prosent tall.
Ved beregninger av statistisk styrke (dvs studiens evne til å avsløre en medisinsk signifikant
forskjell) er det vanlig å bruke 80% eller høyere når signifikansnivået er gitt.
Signifikansnivået settes som oftest til 5%.
CLA001: Formålet med denne studien var å undersøke sikkerheten av CLA (Tonalin TM
kapsler) blant friske frivillige og vise effekten av CLA på kroppens fettmasse målt ved BMI.
Antall pasienter inkludert i studien var 60 personer randomisert i 2 grupper. Tretten personer
frafalt. Dette resulterte i 22 personer i placebogruppen og 25 personer i CLA gruppen.
Studieperioden var 12 uker. Målinger og undersøkelser ble gjort ved uke 0 (baseline), uke 6
og uke 12. Alle inkluderte personer hadde BMI = 27.5 kg/m2.
Denne studien tar mål av seg til å belyse både effekt og sikkerhet gjennom de 3 typer variable
angitt ovenfor. Når det gjelder målinger av effekt og endringer i laboratorieverdier, så har 25
personer i hver gruppe (uten drop-out) 80% sannsynlighet til å påvise forskjeller som er større
enn ca 1.0 standardavvik ved 1% signifikansnivå og ca 0.8 standardavvik ved 5%
signifikansnivå. For å eksemplifisere hva dette betyr, så vil endringer mellom uke 0 og uke 12
måtte være større enn ca 1 mmol/l for total kolesterol for å bli bedømt som medisinsk
signifikant ved 1 % signifikansnivå. Ved 5% signifikansnivå må tilsvarende endring være 0.8
mmol/l. Ved 1% signifikansnivå vil endring i kroppsvekt måtte være ca 1.8 kg i samme
periode.
Tilsvarende regnestykke kan man gjøre for målinger av bivirkningshendelser (Adverse
events). Anta at bivirkningshendelser var sett hos 20% av personene i den ene gruppen og hos
40% i den andre. Med 80 % sannsynlighet for å avsløre bivirkningsforekomst av denne
størrelsen og ved 1% signifikansnivå, så måtte det være ca 120 personer i hver gruppe og ikke
25 som her er brukt. Tilsvarende tall for 5% signifikansnivå vil være ca 80 personer i hver
gruppe.
Denne studien er for liten til å kunne gi nødvendig informasjon om forskjeller mellom CLA
og placebogruppene. Det blir meningsløst i sikkerhetssammenheng å slutte at manglende
observerte forskjeller kan tolkes som ingen forskjell mellom de to gruppene. I tillegg må
nevnes at bivirkningsstudier over 12 uker nok er i korteste laget. Studien er publisert.
CLA002: Formålet med denne studien er å undersøke effekten av forskjellige doser CLA på
kroppsmasse sammensetning blant friske frivillige og å undersøke sikkerheten ved bruk av
laboratorieparametre og bivirkningshendelser (Adverse events).
Antall personer inkludert i studien var 60 personer fordelt på 5 grupper som mottar doser på
henholdsvis 0g, 1.7g, 3.4g, 5.1g og 6.8g. Dvs at det i utgangspunktet er 12 personer i hver
gruppe. Studien varte i 12 uker. Antall dropouts var 13.
Ut fra eksemplene som er beskrevet i CLA001-kommentaren, så sier det seg selv at alle
direkte sammenligninger mellom placebogruppen (kun 8 personer fullførte) og en av de
eksponerte gruppene, vil ha alt for liten statistisk styrke til å gi ønsket informasjon. Dersom
studien hadde vist en dose-respons sammenheng så ville det kunne øke den statistiske styrken
noe. Det ble imidlertid ikke funnet noen dose-respons sammenheng. Studiens konklusjon at
en dose på 3.4g . seem to be sufficient to obtain positive effects on body composition. har
ikke dekning i den gjennomførte studien. Studien er publisert.
CLA005: Personene har deltatt i forsøket i 12 måneder. Denne studien er noe mer relevant
med hensyn til sikkerhetvurderinger fordi personene blir vurdert over 1 år og fordi studien er
større enn de to før nevnte. Med 50 pasienter i hver gruppe vil fortsatt den statistiske styrken
for å avsløre bivirkningshendelser være for lav, men situasjonen er forbedret i forhold til
endringer i laboratorieverdier. Med 5% signifikansnivå har forskerne beregnet at med 44
personer i hver gruppe vil man kunne avsløre forskjeller på 0.5 x standardavik med
sannsynlighet 64% og 0,75 x standardavik med sannsynlighet 94%. Eks: for hemoglobin
svarer 0.5 standardavik til 0,2-0,25 mmol/l.
CLA006: Studien inneholder 2 grupper med aktivt medikament (CLA-FFA og CLA-TG) samt
en kontrollgruppe (placebo). I hver gruppe inkluderes 60 personer. Tilsammen 23 personer
ble dropouts eller lost to follow up. Antall inkluderte ble bestemt ut fra vurderinger av effekt.
En effekt på ca 1.7 kg skulle kunne avdekkes med 80% sannsynlighet ved bruk av 2.5%
signifikansnivå (beregnet av forskergruppen) når dropout kunne bli opptil 40%.
Studien har ikke tilstrekkelig statistisk styrke til å avsløre bivirkningshendelser. For
laboratorieendringer er situasjonen bedre. Med 5% signifikansnivå og 13% dropouts (slik det
ser ut i dag) har den statistisk styrke til å avsløre forskjeller over tid av størrelsesorden 0.5x
standardavviket ( dvs en endring på 0.12 mmol/l for HDL kolesterol). Studien er innsendt for
publisering.
CLA009: Den dokumentasjon som er mottatt, indikerer at studien ikke er ferdig analysert
enda. Det har blitt 30 (til sammen 53) flere dropouts eller lost to follow up.
De styrkebetraktninger som er beskrevet for CLA006 gjelder stort sett også for utvidelsen av
forsøket, men muligens bør anslaget på definert medisinsk signifikant forskjell justeres noe
opp til omkring 0.6-0.7 standardavvik. Det er positivt med hensyn til sikkerhetsvurderinger at
studien har to år oppfølgingstid.
Ad hoc komitéen konkluderer med at de eksperimentelle kliniske studiene med CLA
supplementering organisert av Natural ASA ikke er planlagt eller gjennomført på en slik måte
at bivirkningshendelsene kan påvises, men endringer i laboratorieverdier for eksempel lipider
kan påvises med rimelighet.
Insulinresistens
I sin vurdering konkluderer Folkehelseinstituttet (Haugen et al. 2003) med at CLA
supplementering kan ha meget uheldige virkninger i menn med metabolsk syndrom.
Bakgrunn for denne konklusjonen er at i de studiene der man kan vise til fettvevsreduksjon
har man også funnet reduksjon av HDL-kolesterol, økt insulinresistens og økt utskillelse av
peroksydasjonsprodukter i urin. Insulinresistens med påfølgende hyperinsulinemi og
dyslipidemi karakteriserer metabolsk syndrom som således kan utvikles til type II diabetes.
Siden de fleste type II diabetes pasienter er overvektige og overvektighet er assosiert med
insulin resistens, er det antydet en kausal sammenheng. Det er vanskelig å vurdere hvilken
effekt CLA supplementering kan ha på fett- og glukosemetabolisme. Det er imidlertid noen
tendenser som fremtrer:
1) CLA reduserer bukfettet og effekten synes å være knyttet til isomeren trans10cis12.
2) Reduksjonen av fettvevet synes ikke å være relatert til forbedring av den metabolske
tilstanden. Tvert om ser det ut som om CLA gir pasientene forsterkete symptomer på
det metabolske syndromet og de blir mer insulin resistente og får en dårligere
metabolsk profil. Dette er i tråd med dyrestudier ved at reduksjon av fettvev ikke er
relatert til øket insulin sensitivitet.
3) Det er ikke funnet utvikling av fettlever ved noen kliniske studier dersom vi ser på
leverenzymverdiene.
4) CLA øker utskillelsen av 8-iso-PGF2alpha (F2-isoprostaner) og 15-K-DH-PGF2alpha,
henholdsvis mål på ikke enzymatisk og enzymatisk lipid peroksidasjon in vivo. F2isoprostaner er mest sannsynlig den beste indikator for øket oksydativt stress. Det er
for eksempel også å bemerke at det er rapportert øket F2-isoprostaner etter n-3 fettsyre
administrering. Således kan økningen av denne parameteren skyldes grad av
umettethet av fettsyrene. Mest sannsynlig er det uttrykk for øket oksydativt stress og
en kan således ikke utelukke negative effekter av CLA. I klinisk medisin tar man
hensyn til dette i valg av dose av n-3 fettsyrer.
Ad hoc komitéen slutter seg til konklusjonen i risikovurderingen til Folkehelseinstituttet at
CLA, spesielt isomeren trans10cis12 kan være ugunstig for personer med insulinresistens.
Hjerte- og karsykdommer
Ad hoc komitéen har vurdert om CLA-produkter kan ha ugunstige metabolske effekter på kort
sikt når det gjelder risiko for hjerte- og karsykdom og har sett på de mest relevante kliniske
studier i forhold til følgende to a priori spørsmål:
1) CLA-produkter består mest av trans-fettsyre. Trans-fett er vist å redusere HDL-kolesterol
og øke Lp(a)-nivå. Ser vi tendens til dette i de kliniske studier?
2) Dyrestudier viser at CLA-produkter kan øke fett i leveren. Ser vi tendens til dette i de
kliniske studier?
Når det gjelder lipider er to studier funnet relevante:
CLA002: I denne studien er det flest kvinner med BMI på ca 29kg/m2. Det er rapportert
nedgang i HDL-kolesterolnivå på 0,1-0,2 mmol/l kun innenfor CLA-gruppene: Det er ikke
statistisk styrke til påvise forskjeller mellom gruppene.
CLA006: Deltagerne er flest kvinner med BMI ca 27-28 kg/m2. Det er rapportert reduksjon i
HDL-kolesterol kun innenfor TG-CLA-gruppen men det ikke påvist statistisk signifikant
forskjell mellom gruppene. Det er observert økning i Lp(a)-nivå innenfor begge CLAgruppene, men det er ikke påvist statistisk signifikant forskjell mellom gruppene. Lp(a) er
veldig skjevt fordelt, og risiko for hjerte- og karsykdom avhenger mer av hvilken genotype
man har enn nivå.
CLA009 : Gruppe 3 som var først på placebo i ett år og så på CLA i ett år har en signifikant
økning i Lp(a)-nivå, men forskjellen mellom gruppene er ikke statistisk signifikant.
Når det gjelder risiko for utvikling av fettlever er følgende studier vurdert:
CLA009 : Deltakerne har en gjennomsnittsalder på 46 år, en moderat overvekt med BMI på ca
28 kg/m2, normale ALAT verdier på ca 25-26 IU/L, bra gjennomsnittlig HDL-kolesterol (ca
1,4 mmol/l . de fleste er kvinner), lave triglyserider (ca 1,3 mmol/l) og normalt
gjennomsnittlig c-peptidnivå. De er ikke representative for personer med metabolsk syndrom
som kan være mer utsatt for eventuelle ugunstige endringer i lipider og ALAT. Pga
manglende tegn til insulinresistens er de heller ikke representative for personer med risiko for
non-alkoholisk steatohepatitt (NASH) som kan innebære fare for leverfibrose. Den observerte
økningen i ALAT på 5 IU/L i gruppe 3 (som startet CLA i det året) er ikke statistisk
signifikant. Gruppen mener at en 10% økning i ALAT kan ha biologisk og klinisk signifikans
spesielt for personer med et forhøyet nivå, men studien har ikke statistisk styrke til å avsløre
en slik forskjell. Forekomsten av NASH er korrelert med insulinresistens mer enn med BMI.
Det vil være vanskelig for en enkelt person å vite om de har insulinresistens. Det er tvilsomt
at noen vil sette i gang endepunktstudier med CLA da dette blir meget kostbart.
Riserus, Arner et al. 2002 og Riserus, Basu et al. 2002: Deltakere i denne studien er
representative for folk med metabolsk syndrom. De er menn, har BMI på ca 30 kg/m2,
gjennomsnittlig alder 53 år, lav HDL kolesterol (1,0 mmol/l) og høye triglyserider (ca 3
mmol/l). Studiene viser at trans10cis12 CLA forverret insulinresistens (målt med en
gullstandardmetode), HDL-kolesterol, oksidative markører og CRP-nivå etter 12 uker.
Økningen i CRP kan ha betydning for risiko for utvikling av hjerte- og karsykdommer.
Endringer i de ulike metabolske parametere er biologisk konsistente med metabolsk syndrom.
Et nytt abstract (Riserus et al. 2003) har utvidet funnene omtalt ovenfor med trans10cis12
CLAs effekter på insulinsensitivitet med at også cis9trans11 CLA har gitt liknende funn i en
gruppe på 25 menn med abdominal fedme.
Ad hoc komiteen konkluderer med at trans10cis12 CLA kan være ugunstig for personer med
metabolsk syndrom (insulinresistens, abdominal fedme, høyt triglyseridnivå, lavt HDLkolesterol og hypertensjon). Vi er således enig i konklusjonen gitt i vurderingen til
Folkehelseinstituttet.
Ad hoc komitéen vil tilføye at antallet med diabetes type II er økende og 75%- 80% av de
som har diabetes type II har insulinresistens. I tillegg har mange med BMI over 30 kg/m2
insulinresistens. Dette utgjør en vesentlig andel av befolkningen.
Virkning på fødselsvekt
I en studie der man korrelerte plasma CLA i navlestrengblod med graviditeslengde, barnets
lengde og vekt ved fødsel fant man negative korrelasjoner med alle de tre variablene og CLA
(Elias & Innis 2001). Kun effekten av cis9trans11 ble vurdert. Forfatterne av studien
konkluderte med at en burde se nærmere på CLA i forbindelse med graviditet. Det foreligger
ikke tilsvarende studier i dyr. Ad hoc komitéen har ikke identifisert ny litteratur og slutter seg
til konklusjonen gitt i vurderingen til Folkehelseinstituttet.
Ad hoc komitéen er enig i at CLA supplementering til gravide kvinner kan ha uheldige
effekter på barnets fødselsvekt og lengde.
Virkning på fettinnhold i morsmelk
Folkehelseinstituttet refererer til en humanstudie der en har funnet reduksjon i fettprosent i
morsmelken ved CLA supplementering (Masters et al. 2002). Tilsvarende er funnet i en studie
på ku (Perfield et al. 2002). På dette grunnlag har de konkludert med at CLA supplementering
kan ha meget uheldige virkninger på ammende kvinner. Ad hoc komitéen har funnet flere
studier som har sett på melkeproduksjonen hos kuer ved korttids supplementering. Funnene er
konsistente og viser at fettprosenten i melken går ned. Langtidssupplementering ble utført i en
studie på kuer fra dag 79 i drektighetsperioden (omkring 200 dager før kalving) og fortsatte til
dag 140 etter kalving. Resultatet viste at produksjonen av alle fettsyrer var redusert. Spesielt
var det nivåene av de korte og halvlange fettsyrene som var redusert. CLA supplementeringen
var en CLA-isomer blanding (Perfield et al. 2002).
En lignende studie ble gjort på 12 drektige griser. Man fant også her en reduksjon på
melkefettet totalt og en økning av de langkjedete fettsyrene, men ingen effekter på
drektighetsperioden eller avkom (Bee 2000).
Ad hoc komitéen er enig i at CLA supplementering kan ha uheldige virkninger på
fettinnholdet i morsmelk hos ammende kvinner.
På denne bakgrunn har vi følgende svar til spørsmålene
1.Kan gruppen slutte seg til risikovurderingen utført av Nasjonalt Folkehelseinstitutt?
Ad hoc komitéen slutter seg til risikovurderingen foretatt av Folkehelseinstituttet.
2. Bør noe legges til, endres eller fjernes fra vurderingen for at gruppen kan slutte seg til
den?
Ad hoc komiteen har i sin vurdering utdypet en del spørsmål og inkludert nye referanser. Det
er spesielt kliniske sider samt statistiske vurderinger av studiene som er utdypet.
Vi vil tilføye at andelen personer med insulinresistens utgjør en betydelig andel av
befolkningen og er økende.
3.Gir dokumentasjonen som er oversendt fra Natural ASA grunnlag for endrede
konklusjoner?
Dokumentasjonen oversendt fra Natural ASA gir ikke grunnlag for endrede konklusjoner. Det
gjør heller ikke relevant litteratur publisert etter at Folkehelseinstituttets risikovurdering ble
ferdigstilt.
Referanser:
Albers R, van der Wielen RP, Brink EJ, Hendriks HF, Dorovska-Taran VN, Mohede IC.
Effect of cis-9, trans-11 and trans-10, cis-12 conjugated linoleic acid (CLA) isomers
on immune function in healthy men. Eur J Clin Nutr. 2003; 57: 595-603.
Basu S, Riserus U, Turpeinen A, Vessby B.Conjugated linoleic acid induces lipid
peroxidation in men with abdominal obesity. Clin Sci (Lond). 2000 Dec; 99(6): 511-6.
Basu S, Smedman A, Vessby B. Conjugated linoleic acid induces lipid peroxidation in
humans. FEBS Lett. 2000 Feb 18;468(1):33-6.
Bee G. Dietary conjugated linoleic acids alter adipose tissue and milk lipids of pregnant and
lactating sows. J.Nutr. 2000; 130: 2292-8
Belury MA, Mahon A, Banni S. The conjugated linoleic acid (CLA) isomer trans10cis12CLA, is inversely associated with changes in the body weight and serum leptin in
subjects with type 2 diabetes mellitus. J. Nutr 2003; 133: 257S-260S.
Berven G, Bye A, Hals O, Blankson H, Fagertun H, Thom E, Wadstein J, Gudmundsen O.
Safety of conjugated linoleic acid (CLA) in overweight or obese human volunteers.
Eur. J. Sci. Technol. 2000; 102: 455-462
Blankson H, Stakkestad JA, Fagertun H, Thom E, Wadstein J, Gudmundsen O.. Conjugated
linoleic acid reduces body fat mass in overweight and obese humans. J. Nutr 2000;
130: 2943-8.
CLA001: Safety and efficacy of CLA in healthy, moderately obese volunteers. A multicenter
double-blind randomized placebo controlled study (PhaseI/II). Clinical study report.
CLA002: Dose response of CLA on body composition in healthy volunteers. A single center,
double-blind, randomised placebo controlled study (Phase I/II). Clinical study report.
CLA 005: One year effect of conjucated linoleic acid (CLA) treatment on body composition
regain in obese volunteers after an initial 8 week low caloric diet (LCD) induced
weight loss. Clinical report interim analyses.
CLA006: Effect of 12 months treatment with conjugated linoleic acid (CLA) on body
composition and body weight in overweight adults. A multi-center, double blind,
randomised placebo-controlled study. Clinical study report.
CLA006/SCR200013: Lipid peroxidation and whole serum oxidation susceptibility in
subjects treated with CLA-TG, CLA-FFA or olive oil (placebo). Extension of clinical
study.
CLA009: Effect and safety of 12 months. extension of the main CLA006 study in moderately
overweight volunteers. Clinical study report.
Elias SL, Innis SM. Infant plasma trans, n-6, and n-3 fatty acids and conjugated linoleic acids
are related to maternal plasma fatty acids, length of gestation, and birth weight and
length. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73: 807-814
Gaullier J-M, Halse J, Høye K, Kristiansen K, Fagertun H, Vik H, Gudmundsen O.
Conjugated linoleic acid (CLA) supplementation for one year reduces body fat mass in
healthy, overweight humans. Submitted for publication 2003.
Granlund L, Juvet LK, Pedersen JI, Nebb, HI. Trans10, cis12-conjugated linoleic acid
prevents triacylglycerol accumulation in adiopocytes by acting as a PPARgamma
modulator. J. Lipid Res. 2003; 44 (8): 1441-52
Hagan SO , Menzel A. A subchronic 90-day oral rat toxicity study and in vitro genotoxicity
studies with conjugated linoleic acid product. Food and Chem Tox. 2003; 41: 1749-60
Haugen M, Vikse R, Alexander J. CLA (Conjugated linoleic acid) og uheldige helseeffekter;
en gjennomgang av litteratur. Nasjonalt Folkehelseinstitutt 2003.
Kamphuis MMJW, Lejeune MPGM, Saris WHM, Westerterp-Plantenga MS. The effect of
conjucated linoleic acid supplementation after weight loss on body weight regain,
body composition, and resting metabolic rate in overweight subjects. Int J Obesity
2003; 27: 840-7
Masters N, McGuire MA, Beerman KA, Dasgupta N, McGuire MK. Maternal
supplementation with CLA decreases milk fat in humans. Lipids 2002; 37: 133-138
Perfield JW, Bernal-Santos G, Overton TR, Bauman DE. Effects of dietary supplementation
of rumen-protected conjugated linoleic acid in dairy cows during established lactation.
J.Dairy Sci. 2002; 85: 2609-17
Rajakangas J, Basu S, Salminen I, Mutanten M. Adenoma growth stimulation by the trans10,cis-12 isomer of conjugated linoleic acid (CLA) is associated with changes in
mucosal NF-.B ans cyclin D1 protein levels in the Min mouse. J. Nutr. 2003; 133:
1943-8
Riserus UM, Arner P, Brismar K, Vessby B. Treatment with dietary trans10cis12 conjugated
linoleic acid causes isomer-specific insulin resistance in obese men with the metabolic
syndrome. Diabetes Care 2002; 25: 1516-21
Riserus UM, Basu S, Jovinge S, Fredrikson GN, Arnlov J, Vessby B. Supplementation with
conjugated linoleic acid causes isomer-dependent oxidative stress and elevated C-
reactive protein: a potential link to fatty acid-induced insulin resistance. Circulation
2002; 106: 1925-9.
Riserus UM, Basu S, Vessby B. Dietary trans9cis11 conjugated linoleic acid (CLA) increases
insulin resistance and markers of oxidative stress and inflammation in men with
abdominal obesity. 18th Intl. Diabetes Fed. Congr., Paris, France 2003. OP 20
Nutrition.
Appendiks 1
Kommentar fra Rolf Berge: Effekten av CLA på reduksjon av fettvev og plasmalipider synes
å være mediert via en PPARalpha avhengig og en PPARalpha uavhengig mekanisme. Øket
mitokondriell og peroksisomal fettsyreoksydasjon og oppregulering av PPARalpha gener,
hovedsaklig i lever, vil øke opptaket og forbrenningen av fettsyrer og delvis forklare denne
effekten av CLA funnet i dyremodeller. I og med at PPAR er sterkere uttrykt i hann- enn
hunndyr så ser en sterkere effekt av CLA i hanndyr enn hos hunndyr. I dyrestudier (hunn-mus
og Zucker rotte) har man etter CLA supplementering også funnet fettakkumulering i lever.
Grunnen for dette er mest sannsynligvis at i Zucker rotter er PPARalpha lavt uttrykt og har
mye lavere mitokondriell fettsyreoksydasjon enn villtypen. Dette fenomenet er også funnet
etter administrering av n-3 fettsyrer og det er grunn til å tro at øket fettsyre innfluks til lever
konverteres til triglyserid biosyntese og øket lipogenese som resulterer i fettlever. I så måte er
det en kryssamtale mellom PPARalpha og en annen transkripsjonsfaktor, SREBP som fører til
en oppregulering av lipogenese markører som FAS,S14 og SCD-1. I mange dyrestudier er det
etter CLA administrasjon funnet en signifikant reduksjon i kroppsfett og øket protein, men
med liten effekt på glukose nivået. Disse data indikerer at overvekt og insulin resistens ikke
medieres via samme mekanisme, men kan være to fenomen som løper parallelt
Appendiks 1
Innspill til ad hoc komitéen fra Rolf Berge
VURDERING AV HELSERISIKO AV CLA-PRODUKTER
Dyreeksperimentelle studier
1. relasjon mellom fettysreoksydasjon og lipogenese
Generelt vil CLA redusere fettvev og plasma lipider i muse-og rotte studier og denne effekten
synest å medieres via en PPARalpha og en PPAR alpha uavhengig mekanismeØket
mitokondriell og peroxisomal fettysreoksydasjon og oppregulering av PPARalpha gener,
hovedsaklig da i leveren, vil øke opptaket og forbrenningen av fettsyrer og delvis forklare
den gynstige effekten av CLA. I og med at PPAR er sterkere uttrykt i hann- enn hundyr så ser
en sterkere effect av CLA i hanndyr enn hun dyr. Disse dyrestudiene bekrefter således en
bedre balanse mellom fett og protein .
Intressant er det at i dyrestudier(hun-mus) og Zucker rotte etter CLA supplementering har
funnet fettakkumulering i leveren. Grunnen for dette er mest sannsynligvis at i Zucker rotter
er også PPAR alpha lavt uttrykt og har mye lavere mitokondriell fettsyreoksydasjon en
wildtypen. Dette fenomen er også funnet ettter administrering av w-3 fettyrer og det er grunn
til å tro at øket fettysre innfluks til lever convertes til triglyserid biosyntese og øket
lipogenese og resulterer i fettlever. I så mate er det en krysssamtale mellom PPARalpha og en
annen transkripsjonsfaktor, SREBP. Som fører til en oppregulering av liåogenese markører
som FAS,S14 og SCD-1.
2. Metabolsk Syndrom
Insulin resistens med påfølgende hyperinsulinemi og dyelipidemi karakteriserer metabolsk
Syndrom som således kan utvikles til type II diabetes. Siden de fleste type II diabetes
pasienter er overvektige og overvektighet er assosiert med insulin resistens, er det foreslått an
klausal sammenheng I mange dyrestudier etter CLA adminsitrasjon er det funnet en signfikant
reduksjon i kroppsfett og øket rpotein, men med liten effect på glucose nivået.Disse data
indikerer at overvekt og insulin resistens ikke medierers via same mekanisme , men kan
være to fenomen som løper parallelt
Kliniske studier
1Effekten på fedme og glukosemetabolismen
De generelle inntrykk av de kliniske studiene er at de relativt svake og uten sikre funn som
har klinisk relevans hos mennesker.
3. Tendenser
Tendensen er at CLA 1, reduserer bukfettet og effekten synest å være knyttet til isomeren
t10-c12. 2, Reduksjonen av fettvevet synes ikke å være relartert til forbedring av den
metabolske tilstanden. Tvert om ser det ut som om CLA gir pasientene mer tegn på det
metabolske Syndromet og blir mer insulin resistente og en dårligere metabolsk profil. Dette
er i tråd med dyrestudier ved at reduksjon av fett ikke er relatert til til øket insulin sensitivitet.
En kommentar her er å bemerke at noen rapporter syner at w-3 fettsyrer ikke øker insulin
sensitiviteten . Noen andre studier med w-3 fettsyrer syner klare effekter, 3, det er ikke funnet
utvikling av fettlever ved noen kliniske studier deersom vi ser på leverenzyme verdiene.4.Cla
øker utskillelsen av 8-iso-PGF2alpha (F2-isoprostaner) og 15-K-DH-PGF2alpha henholdvis
mål på ikke enzymatisk og enzymatisk lipid peroxidasjon in vivo. F2-isoprostaner er mest
sannsynlig den beste indicator for øket oksydativt stress, Det er å bemerke at det er også
rapportert øket F2-isoprostaner etter w-3 fettsyre administrering. Således kan økningen av
denne parameteren skyldes umettheten av fettsyrer. Me mest sannsynlig er det uttrykk for
øket oksydativt stress og en kan således ikke utelukke negative effekter av CLA. 5. Det er en
tendens til at HDL-kolesterolnivået reduseres etter bruk av CLA. Det er å bemerke at
endringene er så små og kan således skyldes biologisk variasjon og analytisk metode
Sammenfatning
CLA synes å ha fettreduserende egenskaper. Denne egenskapen er hovedsaklig knyttet til
isomeren t10-c12. Denne isomeren forekommer naturlig, men ikke de de konsentrasjoner som
abbefales.
Human studiene som foreligger har liten statistisk kreft og det er ytterest vanskeligt å vurdere
mulige helseskadelige effekter eller fravær av slike. Det mest bekymringsfulle er at CLA har
en tendens å øke oksydativt stress. Om det er farligt på lanbg sikt vites ikke for slike studier
fines ikke. Produsenten oppgir å ha solgt CLA i mer enn 400 000 forpakninger og det er kun
meldt inn 4 alvorlige hendelser til Statens Legemiddelverk som klassifiseres som mulig
relatert til bruk av CLA.
Dokumentasjon viser at et høyt inntak av CLA gjennom kosten hos gravide kvinner er
assosiert med lavere fødselsvekt og lengde
Hos ammende kvinner går fettprosenten i morsmelken ned ved CLA supplementering.
Konklusjon
Basert på bakenforliggende litteratur som inkluderer FHIs utvalg og tolking av aktuell
litteratur, oversendt litteratur fra Natural ASA og ovenstående skriv kan følgende konklusjon
trekkes:
CLA bør ikke brukes av gravide og ammende og med varsomhet hos personer med insulin
resistens
Rolf K Berge
